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Farmacologia - Come agisce Sildenafil?


         

Il sildenafil è il primo farmaco ad uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile maschile (Goldenstein et al., 1998). Il farmaco è indicato anche nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare di classe II-III (classificazione OMS).

Il sildenafil è un potente inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) cGMP-specifica, situata a livello dei corpi cavernosi del pene e nella muscolatura liscia dei vasi polmonari. La fosfodiesterasi catalizza la reazione di degradazione del GMP ciclico, induttore del rilassamento della cellula muscolare liscia. L’inibizione della PDE5 determina pertanto un effetto miorilassante e di vasodilatazione, che, a livello dei corpi cavernosi del pene, favorisce l’erezione dell’organo e, a livello polmonare, provoca vasodilatazione del letto vascolare polmonare e, in viagra minor misura, vasodilatazione della circolazione sistemica.

Studi in vitro hanno evidenziato che il sildenafil risulta essere particolarmente selettivo verso la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi (> 80 per la PDE1; > 700 per la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11). La maggiore selettività del farmaco (4000 volte) verso la PDE5 rispetto, ad esempio, la PDE3 è alla base della sua scarsa efficacia a livello cardiaco, mentre la minor selettività verso la PDE6 (10 volte) presente nella retina, rappresenta la causa principale degli effetti collaterali a carico dell’occhio (visione colorata).

Gli effetti del sildenafil sulla PDE6, enzima coinvolto nella fototrasduzione a cascata della retina, sono rintracciabili negli effetti collaterali del sildenafil a carico dell’occhio. Il farmaco infatti induce delle alterazioni lievi e transitorie nella percezione cromatica del blu/verde, che scompaiono dopo 2 ore dalla somministrazione, in assenza di alterazioni della acutezza visiva o del senso cromatico. In pazienti con degenerazione maculare della retina documentata, in fase iniziale, il sildenafil (100 mg) non è stato correlato a variazioni clinicamente significative dei test sulla vista: acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori, perimetria di Humprey e fotostress.

Le variazioni del sildenafil sulla pressione sanguigna possono essere considerate lievi e transitorie e, nella maggior parte dei pazienti, non associate a manifestazioni cliniche. Con la dose di 100 mg, la media delle riduzioni massime della pressione sistolica, in posizione supina, è stata di 8,4 mmHg, mentre per la pressione diastolica è stata di 5,5 mmHg. In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la somministrazione di 80 mg t.i.d (la dose raccomandata per questa patologia è di 20 mg t.i.d.), la riduzione della pressione sistolica e diastolica, rispetto al basale, è stata di 9,4 mmHg e 9,1 mmHg; alla dose raccomandata non sono state osservate variazioni pressorie.

Il sildenafil non ha modificato il tracciato ECG dopo somministrazione di 100 mg (volontari sani) e dopo 80 mg t.i.d (pazienti con ipertensione arteriosa polmonare).

Disfunzione erettile
L’efficacia locale del sildenafil, dopo somministrazione orale, è resa possibile grazie al suo meccanismo d’azione. Il meccanismo fisiologico maschile alla base dell’erezione implica il rilascio di ossido nitrico (NO) dalle cellule endoteliali all’interno dei corpi cavernosi durante lo stimolo sessuale. L’ossido nitrico, a sua volta, induce l’attivazione dell’enzima guanilato ciclasi, che favorisce un aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP); il cGMP determina il rilassamento della muscolatura liscia nei corpi cavernosi favorendo il flusso sanguigno e provocando l’erezione. Tale processo viene invertito in presenza di un enzima, la fosfodiesterasi di tipo 5, che trasforma il cGMP in GMP nei corpi cavernosi.
Il sildenafil agisce come inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5); grazie al suo meccanismo d’azione, il farmaco stimola l’azione dell’ossido nitrico a livello dei corpi cavernosi, aumentando la concentrazione di cGMP e consentendo l’erezione del pene. Il farmaco non determina alcun effetto in assenza di stimoli sessuali; non possiede un effetto miorilassante diretto sul corpo cavernoso isolato, ma aumenta in modo significativo l’azione dell’ossido nitrico su questo tessuto.

Negli studi clinici è stato evidenziato come la rigidità del pene indotta dal sildenafil, pari al 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) compare dopo un tempo medio dall’assunzione del farmaco a stomaco vuoto di 25 minuti (intervallo compreso fra 13 e 37 minuti). E’ stata possibile, inoltre, indurre un’erezione successiva a stimolo sessuale ancora 4-5 ore dopo la somministrazione del sildenafil.

La popolazione arruolata negli studi clinici (3000 persone) per la valutazione del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile presentava le seguenti caratteristiche; età compresa fra 19 e 87 anni (21% con età > 65 anni), ipertensione (24% dei pazienti), diabete mellito (16%), cardiopatia ischemica e altre malattie cardiovascolari 14%), iperlipidemia (14%), lesioni del midollo spinale (6%), depressione (5%), resezione transuretrale della prostata (5%), prostatectomia radicale 4%). Sono risultati esclusi dai trial oppure non adeguatamente rappresentati i pazienti sottoposti a chirurgia pelvica, con grave insufficienza renale od epatica oppure specifiche patologie cardiovascolari non compatibili con l’attività sessuale e/o l’impiego del sildenafil.

Nei trial clinici, la percentuale di pazienti che ha evidenziato un miglioramento della disfunzione erettile è risultata aumentare con l’incremento della dose di farmaco (62% alla dose di 25 mg, 74% alla dose di 50 mg, l’82% alla dose di 100 mg) e variare a seconda del tipo di patologia (77% dei pazienti trattati in caso di disfunzione erettile psicogena, 77% in caso di disfunzione erettile mista, 68% in caso di disfunzione erettile organica, 67% in caso di pazienti anziani, 59% in caso di diabete, 69% in caso di cardiopatia ischemica, 68% in caso di ipertensione, 43% in caso di prostatectomia radicale, 83% in caso di lesioni al midollo spinale e 75% in caso di depressione).

Nei pazienti con stenosi coronarica importante (> 70%, a carico di almeno un’arteria coronarica), la somministrazione di sildenafil (100 mg) ha indotto una riduzione della pressione sistolica e diastolica, rispettivamente del 7 e 6%. Non sono stati osservate variazioni a carico della gittata cardiaca e della circolazione sanguigna delle arterie coronariche con stenosi.

In pazienti con angina cronica stabile e disfunzione erettile, la somministrazione di sildenafil non ha modificato il tempo di insorgenza dell’attacco anginoso nel test da sforzo (tra i farmaci antianginosi assunti dai pazienti non erano inclusi i nitrati).

Il farmaco non è risultato influenzare la funzione fibrinolitica e la funzione vasomotoria endoteliale nei pazienti con malattia coronarica. Dal confronto fra coronaropatici (16 pazienti) e volontari sani (8 pazienti), la somministrazione e.v. di sildenafil ha indotto riduzione dei valori pressori durante l’infusione sia nei coronaropatici (riduzione della pressione arteriosa media da 92 a 82 mmHg) sia nei volontari sani (riduzione della pressione arteriosa media da 94 a 82 mmHg). Ha incrementato la vasodilatazione endotelio-indipendente con nitroprussiato di sodio, ma non ha modificato la risposta del flusso sanguigno all’acetilcolina o al verapamil sia nei coronaropatici sia nei volontari sani, ne l’aumento dose-dipendente, indotto dalla sostanza P, delle concentrazioni plasmatiche dell’antigene tPA (Robinson et al., 2006).

In pazienti con scompenso cardiaco spesso si evidenzia anche disfunzione erettile (fino al 75%). il trattamento con sildenafil (60 mg) per 12 settimane è stato associato a miglioramento delle erezioni (74% vs 18%, rispettivamente con sildenafil e placebo) e a miglioramento dell’atto sessuale (68% vs 16%). La percentuale di successo degli atti sessuali è stata del 53% rispetto al 20% del gruppo placebo. Circa il 60% dei pazienti trattati con il farmaco ha manifestato effetti collaterali (vs 20% con placebo), di cui i più frequenti sono stati cefalea transitoria, rossore facciale, infezioni del tratto respiratorio e astenia (Katz et al., 2005).

In caso di sclerosi multipla, il sildenafil è risultato efficace nel miglioramento della disfunzione erettile a fronte di un profilo di tollerabilità accettabile. Nello studio clinico, che ha arruolato 217 pazienti, l’efficacia terapeutica del sildenafil 25-100 mg) è stata valutata tramite il questionario IIEF (International Index of Eractile Function). Dopo 12 settimane, l’89% dei pazienti riportava un miglioramento nell’erezione e il 43% presentava un sensibile aumento del punteggio relativo alla qualità della vita, contro il 13% del gruppo placebo (Fowler et al., 2005).

Ipertensione arteriosa polmonare
L’ipertensione arteriosa polmonare consiste nell’aumento della pressione sanguigna nel circolo polmonare; la causa può essere dovuta a sclerosi diffusa dei vasi polmonari, ad embolizzazioni ripetute polmonari, a shunt fra circolo bronchiale ad alta pressione e circolo polmonare. L’incremento dei valori pressori nel circolo polmonare sottopone il cuore destro ad un maggior carico di lavoro che può evolvere a cuore polmonare cronico.

Il trattamento standard prevede la somministrazione di un anticoagulante (warfarin) e di un diuretico (furosemide) per il controllo della ritenzione idrica indotta dall’insufficienza cardiaca destra; può essere aggiunto al trattamento, nei pazienti responsivi ai vasodilatatori, anche un calcio antagonista (amlodipina). Nei pazienti non vasoreattivi, il calcio antagonista potrebbe causare morte improvvisa (Runo, Loyd, 2003; Humbert et al., 2004).

L’impiego del sildenafil nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare trova il suo razionale nell’inibizione indotta dal farmaco della PDE5 presente nei vasi polmonari, inibizione che mantenendo elevati i livelli di cGMP, favorisce l’azione vasodilatante dell’ossido nitrico (Humbert, Simonneau, 2004). Il sildenafil ha evidenziato attività antiproliferativa verso le cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare (Tantini et al., 2005).

In pazienti con ipertensione arteriosa il sildenafil è risultato efficace nell’aumentare la distanza, percorsa a piedi, in un tempo stabilito di 6 minuti (endpoint primario):+ 45 metri alla dose di 20 mg t.i.d. (+13%), + 46 metri alla dose di 40 mg t.i.d. (+13,3%) e + 50 metri alla dose di 80 mg t.i.d (+14,7%). Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato osservato dopo 4 settimane di terapia e si è mantenuto fino all’ottava e dodicesima settimana. Con tutte e tre le dosi di sildenafil è stato evidenziata riduzione della pressione arteriosa polmonare media, senza differenze significative fra le tre dosi; la riduzione delle resistenze vascolari polmonari è stata di –122 dyne.sec/cm2 (sildenafil 20 mg t.i.d.); la riduzione percentuale delle resistenze vascolari polmonari dopo 12 settimane di terapia è stata di 11,2% mentre quella delle resistenze vascolari sistemiche è stata di 7,2% (Galie et al., 2005).

I pazienti trattati con sildenafil presentavano un’età media di 49 anni (18-81 anni), erano per il 25% di sesso maschile e avevano manifestato, al basale, una distanza percorsa a piedi in 6 minuti compresa fra 100 e 450 metri. Nel 63% dei pazienti era stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, nel 30% ipertensione arteriosa polmonare con malattia del tessuto connettivo e nel 7% ipertensione arteriosa polmonare conseguente a intervento chirurgico riparativo di malformazioni cardiache congenite. Il 39% dei pazienti rientrava nella Classe Funzionale II, il 58% nella Classe Funzionale III, lo 0,4% nella Classe Funzionale I e nel 3% nella Classe Funzionale IV.

Dallo studio sono stati esclusi pazienti con frazione di eiezione sinistra < 45% o con frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 0,2%, pazienti in terapia con prostaciclina, con analoghi di quest’ultimo farmaco o antagonisti dell’endotelina.

In un altro studio, il sildenafil (75 mg in singola somministrazione) è stato confrontato con ossido nitrico per inalazione e con l’associazione sildenafil più ossido nitrico per inalazione. I pazienti (13 di cui 9 donne) presentavano un’età media di 42/46 anni, quasi tutti con ipertensione arteriosa polmonare di classe III o IV (ipertensione polmonare primaria, ipertensione arteriosa polmonare, ipertensione polmonare secondaria). La riduzione della resistenza vascolare polmonare è stata simile per sildenafil e ossido nitrico per inalazione (-27?3% vs -19?5%), maggiore per sildenafil più ossido nitrico per inalazione rispetto a quest’ultimo (-35?5% vs -19?5%). L’indice cardiaco è aumentato solo nel gruppo di pazienti trattati con sildenafil, da solo o in associazione (17?5% e 17?4%); la pressione di incuneamento è diminuita con sildenafil (-9?7%), mentre è aumentata con l’ossido nitrico per inalazione (+15?6%) (Michelakis et al., 2002).

In associazione ad iloprost, in pazienti già trattati a lungo termine con quest’ultimo farmaco per via inalatoria e in cui il progressivo deterioramento ha reso inefficace o poco efficace il trattamento convenzionale, il sildenafil è risultato efficace nel migliorare la capacità di esercizio viagra e pressione e l’emodinamica polmonare. I benefici raggiunti con il sildenafil, miglioramento del “walk test” a 6 minuti e riduzione delle resistenze vascolari polmonari, evidenziatesi dopo 3 mesi di terapia, si sono mantenuti fino a 12 mesi (Ghofrani et al., 2003).

In pazienti trattati con epoprostanolo oppure calcio antagonisti oppure bosentan per l’ipertensione arteriosa polmonare, l’aggiunta di sildenafil (25-100 mg) alla terapia già in corso ha indotto miglioramento della gittata cardiaca e della pressione arteriosa polmonare. Dopo 3 mesi, il “walk test” a 6 minuti e l’analisi dello stato funzionale non hanno evidenziato miglioramenti significativi (Bhatia et al., 2003).

In uno studio di confronto fra sildenafil, tadalafil e vardenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sottoposti a cateterismo cardiaco destro, solo il sildenafil è risultato efficace nel migliorare l’ossigenazione arteriosa (Ghofrani et al., 2004).

L’efficacia del sildenafil in ambito pediatrico è stata valutata in uno studio clinico che ha arruolato 234 bambini (età: 1-17 anni) trattati con dosi basse, medie e alte di sildenafil tre volte al giorno (Studio clinico STARTS-1). La dose era definita in funzione del peso. Nel gruppo di bambini con peso compreso fra 8 e 20 kg, i bambini ricevevano sildenafil 30 mg/die (dose media) oppure 60 mg/die (dose alta). Nel gruppo con peso compreso fra 20 e 45 kg, le dosi di sildenafil somministrate erano 30 mg/die (dose bassa), 60 mg/die (dose media) o 120 mg/die (dose alta). Nel gruppo con peso corporeo superiore a 45 kg, le dosi di sildenafil erano, rispettivamente, pari a 30 mg/die, 120 mg/die e 240 mg/die.
I bambini arruolati non avevano mai ricevuto una terapia specifica per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. L’esito clinico primario dello studio consisteva nel verificare il miglioramento della capacità di fare esercizio dopo trattamento con sildenafil (il parametro misurato era il picco di consumo di ossigeno, PVO2). Esiti clinici secondari comprendevano l’andamento dei parametri di emodinamica, della sintomatologia, modifiche eventuali della classe funzionale OMS, modifiche della terapia di base e qualità di vita. Al termine dello studio la variazione di PVO2 rispetto al basale risultava sovrapponibile in tutti i gruppi trattati con sildenafil (17,37-18,03 ml/kg/min), leggermente più bassa rispetto al gruppo placebo (20,02 ml/kg/min), ma la variazione percentuale media della PVO2 per le tre dosi di sildenafil combinate verso placebo (esito clinico primario) non ha raggiunto la significatività statistica (Variazione percentuale: 7,7+/-4,0%, p=0,056). La PVO2, la classe funzionale OMS e i parametri di emodinamica sono risultato migliorare con le dosi di sildenafil medie e alte, non con la dose più bassa (Barst et al., 2012).

I pazienti partecipanti allo studio clinico STARTS-1 sono stati arruolati in un secondo studio clinico di estensione a lungo termine. I bambini in terapia con sildenafil hanno continuato a ricevere il farmaco allo stesso dosaggio, mentre i pazienti del gruppo placebo sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento con sildenafil. Lo studio di estensione prevedeva una prima fase in cieco e una seconda fase in aperto. Nell’agosto del 2011 tutti i bambini avevano ricevuto almeno 3 anni di terapia partendo dallo STARTS-1 come baseline. I decessi erano risultati 37 (1 nel primo anno di terapia), la maggior parte dei quali (28) si era verificata in bambini con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica/ereditaria, con classe funzionale III o IV al basale e con parametri emodinamici iniziali meno favorevoli. Le stime di sopravvivenze a tre anni erano pari a 94%, 93% e 88% per i tre gruppi di dosaggio, rispettivamente basso, medio e alto; la percentuale di pazienti vivi a tre anni risultava essere pari a 87%, 89% e 80%. I rapporti di rischio fra dose alta e bassa di sildenafil risultava pari a 3,95 e fra media e bassa pari a 1,92. Sebbene la causa della maggior incidenza di mortalità non sia stata identificata, sulla base di questi dati clinici l’indicazione delle agenzie regolatorie è quella di non superare nei pazienti pediatrici le dosi raccomandate di 30 mg/die e 60 mg/die rispettivamente nei bambini con peso </= 20 kg e con peso > 20 kg. (Barst et al., 2014; Agenzia Italiana del farmaco - AIFA, 2011).

Disordini dell’eccitazione sessuale in donne in premenopausa
I dati di letteratura relativi all’impiego di sildenafil nel trattamento della disfunzione sessuale femminile indicano benefici clinici di lieve entità, correlabili ad un aumento del flusso ematico a livello genitale (Shields, Hrometz, 2006). In uno studio in cui il sildenafil (25 e 50 mg) è stato somministrato a donne con disturbi dell’eccitazione in premenopausa, sono stati osservati miglioramenti sia dell’eccitazione sessuale sia dell’orgasmo rispetto alle donne trattate con placebo. Nello studio non sono state osservate differenze fra i due diversi dosaggi di farmaco impiegati (Caruso et al., 2001).

In donne con disturbi dell’eccitazione sessuale, sottoposte a isterectomia o in postmenopausa e trattamento ormonale sostitutivo, la somministrazione di sildenafil fino a 100 mg, per 12 settimane, sembra migliorare la soddisfazione sessuale, l’eccitazione, il raggiungimento dell’orgasmo e la lubrificazione vaginale.

Trattamento del fenomeno di Raynaud resistente ai vasodilatatori
In pazienti con fenomeno di Raynaud resistente ai vasodilatatori, il sildenafil (100 mg/die refratti in 2 somministrazioni per 4 settimane) è risultato efficace nell’aumentare la velocità del flusso ematico nei capillari, con un incremento della velocità media nei capillari di tutti i pazienti pari al quadruplo (0,53 vs 0,13 mm/sec, rispettivamente con sildenafil e placebo). Inoltre nel gruppo trattato con sildenafil è diminuita la frequenza media degli attacchi di raynaud (35 vs 52), una minor durata del singolo attacco (581 vs 1046 minuti) e un punteggio medio al Raynaud’s Condition Score, scala di valutazione della sintomatologia, significativamente minore (2,2 vs 3 punti) (Fries et al., 2005).

         
Source: http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Sildenafil&vo=Farmacologia


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