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Mis à jour le 25 juillet 2017

TAMIFLU : ses indications

Traitement de la grippe

Tamiflu est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés à terme, présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus. L'efficacité a été démontrée quand le traitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes.

Prévention de la grippe

-     En prophylaxie post-exposition : chez les sujets âgés d'un an ou plus après contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période de circulation du virus.

-     L'utilisation appropriée de Tamiflu dans la prophylaxie de la grippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger. Dans des situations exceptionnelles (par exemple, dans le cas d'une inadéquation antigénique entre les souches de virus en circulation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique) une prophylaxie saisonnière pourrait être envisagée chez les sujets âgés d'un an ou plus.

-     Tamiflu est indiqué en prophylaxie post-exposition de la grippe chez les nourrissons âgés de moins d'un an lors d'une pandémie grippale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Tamiflu n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.

L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prophylaxie de la grippe doit être déterminée sur la base des recommandations officielles. Les décisions relatives à l'utilisation de l'oseltamivir pour le traitement et la prophylaxie doivent prendre en compte les données sur les caractéristiques des virus de la grippe circulants, l'information disponible sur le profil de sensibilité au médicament antigrippal à chaque saison et l'impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

TAMIFLU : pathologies pour lesquelles il peut-être prescrit

Classe thérapeutique Infectiologie - Parasitologie Principes actifs Oseltamivir Excipients Contenu de la gélule : Amidon,  Talc (E553b),  Povidone (E1201),  Croscarmellose sodique (E468),  Sodium stéarique fumarate,  Enveloppe de la gélule : Gélatine,  Fer oxyde (E172),  Fer oxyde (E172),  Fer oxyde (E172),  Titane dioxyde (E171),  Encre d'impression : Shellac (E904),  Titane dioxyde (E171),  Indigotine (E132) Statut Médicament soumis à prescription médicale Prix de vente TTC 23,12 € Tx de remboursement SS 30 % Laboratoire Roche Registration Ltd

Présentation Précautions Grossesse et allaitement Effets indésirables

TAMIFLU : sa posologie

Posologie


Les formulations de la gélule et de la suspension buvable de Tamiflu sont bioéquivalentes, les doses de 75 mg peuvent être administrées soit en prenant


- une gélule de 75 mg ou


- une gélule de 30 mg plus une gélule de 45 mg ou


- une dose de 30 mg plus une dose de 45 mg de suspension.


La forme commercialisée de Tamiflu en poudre pour suspension buvable (6 mg/ml) est la forme privilégiée pour les enfants et les adultes qui ont des difficultés à avaler les gélules ou lorsque des doses inférieures sont nécessaires.


Adultes, et adolescents de 13 ans et plus


Traitement : La posologie d'oseltamivir recommandée est de 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par voie orale pour les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes.


Poids corporel

Dose recommandée pour 5 jours

> 40 kg

75 mg deux fois par jour


Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jours suivant le début des symptômes grippaux.


Prophylaxie post-exposition : La posologie recommandée pour la prophylaxie de la grippe après un contact étroit avec une personne infectée, est de 75 mg d'oseltamivir une fois par jour pendant 10 jours pour les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes.


Poids corporel

Dose recommandée pour 10 jours

> 40 kg

75 mg une fois par jour


Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux jours suivant le contact avec un sujet infecté.


Prophylaxie en période épidémique : La posologie recommandée pour la prophylaxie de la grippe en période épidémique est de 75 mg d'oseltamivir une fois par jour pour une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.


Population pédiatrique


Enfants d'un à 12 ans


Tamiflu 30 mg, 45 mg et 75 mg gélules et la suspension buvable sont disponibles pour les nourrissons et les enfants d'un à 12 ans.


Traitement : Les posologies suivantes adaptées en fonction du poids sont recommandées chez les nourrissons et les enfants âgés d'un an ou plus :


Poids corporel

Dose recommandée pendant 5 jours

10 kg à 15 kg

30 mg deux fois par jour

> 15 kg à 23 kg

45 mg deux fois par jour

> 23 kg à 40 kg

60 mg deux fois par jour

> 40 kg

75 mg deux fois par jour


Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jours suivant le début des symptômes grippaux.


Prophylaxie post-exposition : La posologie recommandée de Tamiflu en prophylaxie post-exposition est :


Poids corporel

Dose recommandée pendant 10 jours

10 kg à 15 kg

30 mg une fois par jour

> 15 kg à 23 kg

45 mg une fois par jour

> 23 kg à 40 kg

60 mg une fois par jour

> 40 kg

75 mg une fois par jour


Prophylaxie en période épidémique : la prophylaxie de la grippe en période épidémique n'a pas été étudiée chez l'enfant de moins de 12 ans.


Nourrissons de 0 à 12 mois


Traitement : La posologie recommandée chez les nourrissons de 0 à 12 mois est de 3 mg/kg deux fois par jour. Ceci est basé sur des données de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi montrant que cette posologie chez les nourrissons de 0 à 12 mois, permet d'obtenir des concentrations plasmatiques en pro-drogue et en métabolite actif pour lesquelles on s'attend à une efficacité clinique et un profil de tolérance comparables à ceux observés chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les posologies suivantes sont recommandées pour le traitement des nourrissons âgés de 0 à 12 mois :


Poids corporel

Dose recommandée pendant 5 jours

3 kg

9 mg deux fois par jour

4 kg

12 mg deux fois par jour

5 kg

15 mg deux fois par jour

6 kg

18 mg deux fois par jour

7 kg

21 mg deux fois par jour

8 kg

24 mg deux fois par jour

9 kg

27 mg deux fois par jour

10 kg

30 mg deux fois par jour

Ce tableau ne contient pas tous les poids corporels possibles dans cette population. Pour tous les patients âgés de moins d'un an, la posologie de 3 mg/kg doit être utilisée pour déterminer la dose quelque soit le poids du patient.


Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jours suivant le début des symptômes grippaux.


Cette recommandation posologique n'est pas destinée aux nourrissons nés prématurés, c'est-à-dire aux nourrissons ayant un âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines (correspondant à l'âge gestationnel plus l'âge post-natal). Les données disponibles sont insuffisantes chez ces patients pour lesquels des posologies différentes peuvent être nécessaires en raison d'une immaturité de leurs fonctions physiologiques.


Prophylaxie post-exposition : La posologie recommandée pour la prophylaxie chez les nourrissons âgés de moins d'un an lors d'une pandémie grippale est la moitié de la posologie journalière pour le traitement. Ceci est basé sur des données cliniques chez les nourrissons et les enfants âgés d'un an ou plus et les adultes montrant qu'une dose en prophylaxie équivalente à la moitié de la dose journalière pour le traitement est cliniquement efficace pour la prévention de la grippe. La posologie suivante en fonction de l'âge est recommandée en prophylaxie chez les nourrissons de 0 à 12 mois :


Age de l'enfant

Dose recommandée pendant 10 jours

0 à 12 mois

3 mg/kg une fois par jour


Cette recommandation posologique n'est pas destinée aux nourrissons nés prématurés, c'est-à-dire aux nourrissons ayant un âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines (correspondant à l'âge gestationnel plus l'âge post-natal). Les données disponibles sont insuffisantes chez ces patients pour lesquels des posologies différentes peuvent être nécessaires en raison d'une immaturité de leurs fonctions physiologiques.


Prophylaxie en période épidémique : La prophylaxie en période épidémique n'a pas été étudiée chez les enfants de 0 à 12 mois.


Pour les instructions concernant la préparation extemporanée, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.


Populations particulières


Insuffisance hépatique


Aucune adaptation posologique n'est requise pour le traitement ou la prophylaxie des patients présentant des anomalies fonctionnelles hépatiques. Aucune étude n'a été réalisée chez les enfants ayant des troubles hépatiques.


Insuffisance rénale


Traitement de la grippe : l'adaptation posologique est recommandée pour les adultes et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère. Les doses recommandées sont décrites dans le tableau ci-dessous.


Clairance de la créatinine

Dose recommandée pour le traitement

> 60 (ml/min)

75 mg deux fois par jour

> 30 à 60 (ml/min)

30 mg (suspension ou gélules) deux fois par jour

> 10 à 30 (ml/min)

30 mg (suspension ou gélules) une fois par jour

≤ 10 (ml/min)

Non recommandé (absence de données disponibles)

Patients hémodialysés

30 mg après chaque séance d'hémodialyse

Patients sous dialyse péritonéale

30 mg (suspension ou gélules) en une seule prise

Données issues des essais menés chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA); la clairance du carboxylate d'oseltamivir étant généralement plus élevée avec la technique de dialyse péritonéale automatisée (DPA). Le changement de technique de la DPA à la DPCA est laissé à l'appréciation du néphrologue.


Prophylaxie de la grippe : l'adaptation posologique est recommandée pour les adultes et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère comme décrit dans le tableau ci-dessous.


Clairance de la créatinine

Dose recommandée pour la prophylaxie

> 60 (ml/min)

75 mg une fois par jour

> 30 à 60 (ml/min)

30 mg (suspension ou gélules) une fois par jour

> 10 à 30 (ml/min)

30 mg (suspension ou gélules) tous les deux jours

≤ 10 (ml/min)

Non recommandé (absence de données disponibles)

Patients hémodialysés

30 mg après une séance d'hémodialyse sur deux

Patients sous dialyse péritonéale

30 mg (suspension ou gélules) une fois par semaine

Données issues des essais menés chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire


(DPCA); la clairance du carboxylate d'oseltamivir étant généralement plus élevée avec la technique de


dialyse péritonéale automatisée (DPA). Le changement de technique de la DPA à la DPCA est laissé à


l'appréciation du néphrologue.


Les données cliniques disponibles chez les nourrissons et les enfants (âgés de 12 ans et moins) atteints d'une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie.


Sujet âgé


Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère.


Patients immunodéprimés


Une plus longue durée de traitement pour la prophylaxie saisonnière allant jusqu'à 12 semaines a été évaluée chez des patients immunodéprimés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).


Mode d'administration


Voie orale.


Les patients qui ne peuvent pas avaler de gélules peuvent recevoir la dose correspondante de Tamiflu en suspension.

TAMIFLU : son aspect et forme

Les gélules se composent d'un corps opaque gris portant l'inscription "ROCHE" et d'une tête opaque jaune pâle portant l'inscription "75 mg". Les caractères sont imprimés en bleu.

TAMIFLU : sa présentation

TAMIFLU : comment ça marche

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la neuraminidase Code ATC : J05AH02


Le phosphate d'oseltamivir est la pro-drogue du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectif des enzymes neuraminidases du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéines de surface du virion. L'activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante pour permettre à la fois au virus de pénétrer dans les cellules non infectées et pour libérer les particules virales nouvellement formées des cellules infectées et propager le virus dans l'organisme.


In vitro, le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux A et B. Le phosphate d'oseltamivir inhibe l'infection due au virus grippal et la réplication virale in vitro. In vivo, dans des modèles animaux d'infection grippale, l'oseltamivir administré per os inhibe la réplication des virus grippaux A et B et leur pouvoir pathogène, ceci à un niveau d'exposition à l'antiviral comparable au niveau atteint avec 75 mg deux fois par jour chez l'homme.


L'activité antivirale d'oseltamivir sur les virus grippaux A et B est basée sur des études de grippe expérimentale chez des volontaires sains.


Les valeurs IC50 de l'enzyme neuraminidase d'oseltamivir pour des virus de type A isolés chez des malades, ont varié de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour les virus de type B étaient de 2,6 nM. Des valeurs d'IC50 plus élevées allant jusqu'à une médiane de 8,5 nM, ont été observées dans des études publiées pour des virus de type B.


Etudes cliniques


Traitement de la grippe


Cette indication est basée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus influenza de type A était prédominante .
L'oseltamivir n'est efficace que sur les maladies provoquées par le virus de la grippe. Par conséquent, les analyses statistiques présentées ne concernent que les sujets infectés par le virus de la grippe. Dans la population regroupée des études de traitement curatif incluant des sujets ayant une grippe confirmée ou non, l'efficacité (ITT) a été réduite proportionnellement au nombre de sujets non infectés par la grippe. Soixante-sept pour cent (extrêmes : 46 % et 74 %) de l'ensemble des patients inclus avaient une infection grippale confirmée. 64 % des sujets âgés et 62 % des patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, avaient une grippe confirmée. Dans toutes les études de phase III, les patients n'ont été recrutés que pendant la période épidémique.


Adultes et adolescents de 13 ans et plus : Les patients étaient inclus s'ils se présentaient dans les 36 heures après le début des symptômes, avaient une fièvre ≥ 37,8 °C accompagnée d'au moins un symptôme respiratoire (toux, symptôme nasal ou mal de gorge) et d'au moins un symptôme général (myalgies, frissons/sueurs, malaise, fatigue ou céphalées). Dans les études de traitement, une analyse a regroupé tous les adultes et les adolescents ayant une grippe confirmée (n = 2 413). L'administration de 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médiane de la grippe d'environ un jour, de 5,2 jours (IC 95 % : 4,9-5,5 jours) dans le groupe placebo à 4,2 jours (IC 95 % : 4,0-4,4 jours ; p ≤ 0 ,0001) dans la population traitée par l'oseltamivir.


La proportion de sujets ayant présenté des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques a été réduite de 12,7 % (135/1 063) dans le groupe placebo à 8,6 % (116/1 350) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,0012).


Traitement de la grippe dans les populations à haut risque : Chez les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients atteints de pathologies chroniques cardiaques et/ou respiratoires, recevant 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, la durée médiane de la grippe n'a pas été réduite de manière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d'un jour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez les sujets âgés ayant une grippe confirmée, l'oseltamivir a réduit significativement l'incidence des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 % (29/250) dans la population traitée par l'oseltamivir (p = 0,0156).


Parmi les sujets atteints de maladies chroniques cardiaque et/ou respiratoire ayant une grippe confirmée, l'incidence combinée des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques était de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et 14 % (16/118) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,5976).


Traitement de la grippe chez l'enfant : Dans une étude menée chez des enfants sains (65 % ayant une grippe confirmée), âgés de 1 à 12 ans (âge moyen de 5,3 ans) présentant de la fièvre (≥ 37,8 °C) associée à une toux ou un coryza, 67 % des patients ayant une grippe confirmée étaient infectés par le virus A, et 33 % par le virus B. Le traitement par l'oseltamivir commencé dans les 48 heures suivant le début des symptômes, a significativement raccourci le délai de sortie de la maladie (défini comme le délai de retour à un état de santé et d'activité normale tel que rapporté par les parents, et de disparition de la toux, du coryza, de la fièvre) de 1,5 jours (IC 95 % : 0,6-2,2 jours ; p < 0 ,0001) comparé au placebo. L'oseltamivir a réduit l'incidence d'otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200) dans le groupe placebo à 16 % (29/183) dans le groupe des enfants traités par l'oseltamivir (p = 0,013).


Une seconde étude a été conduite chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans dont 53,6 % avaient une grippe confirmée. Dans le groupe traité par l'oseltamivir la durée médiane de la maladie n'a pas été réduite significativement. A J6 (le dernier jour du traitement) dans cette population, une augmentation de 10,8 % du VEMS a été observée dans le groupe traité par l'oseltamivir, comparativement aux 4,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0148).


L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tamiflu dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la grippe (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


L'indication chez les nourrissons de moins d'un an repose sur l'extrapolation de données d'efficacité d'enfants plus âgés et la posologie recommandée repose sur la modélisation de données pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Traitement de l'infection par le virus B : Au total, 15 % de la population ayant une grippe confirmée avaient un virus de type B, de 1 % à 33 % selon les études. La durée médiane de la maladie n'était pas significativement différente chez les sujets infectés par le virus B et les autres groupes des différentes études. Une analyse des données a été réalisée sur les 504 sujets infectés par le virus B regroupés à partir de toutes les études de traitement. L'oseltamivir a réduit le délai d'amélioration de l'ensemble des symptômes de 0,7 jours (IC 95 % : 0,1-1,6 jours ; p = 0,022) et des symptômes fièvre (> 37,8 °C), toux et coryza d'une journée (IC 95 % : 0,4-1,7 jours ; p < 0 ,001), comparativement au placebo.


Prophylaxie de la grippe


L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière. Le critère d'efficacité primaire pour toutes ces études a été l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire. L'intensité de l'épidémie n'est pas prévisible et varie à l'intérieur d'une zone géographique et d'une saison à l'autre, c'est pourquoi le nombre de patients à traiter (NPT) pour prévenir un cas de grippe est variable.


Prophylaxie post-exposition : Dans une étude chez des sujets (dont 12,6 % vaccinés contre la grippe) en contact (cas contact) avec un sujet présentant une grippe symptomatique (cas index), l'oseltamivir 75 mg une fois par jour, a été débuté dans les deux jours suivant le début des symptômes chez le cas index et poursuivi pendant sept jours. La grippe a été confirmée chez 163 des 377 cas index. L'oseltamivir a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec les cas de grippe confirmée, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 6-16 ; p < 0,0001]). Le nombre de patients à traiter (NPT) pour la population des cas contact ayant été en contact avec des cas (index) de grippe confirmée était de 10 (IC 95 % : 9-12) et de 16 (IC 95 % : 15-19) pour la population totale des cas contact (ITT), sans tenir compte du statut d'infection du cas index.


L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial incluant des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 1 à 12 ans, à la fois comme cas index et comme cas contacts. Le critère d'efficacité primaire de cette étude a été l'incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire. La prophylaxie par l'oseltamivir a duré 10 jours. Dans la population totale, l'incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire a été réduite de 20 % (27/136) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 62,7 %, [IC 95 % : 26,0-81,2 ; p = 0,0042]). Dans la population des foyers dans lesquels le cas index a une grippe confirmée, l'incidence de la grippe a été réduite de 26 % (23/89) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 58,5 %, [IC 95 % : 15,6-79,6) ; p = 0,0114]).


Dans une analyse en sous-groupe chez des enfants âgés de 1 à 12 ans, l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire chez ces enfants a été réduite de manière significative de 19 % (21/111) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 64,4 %, [IC 95 % : 15,8-85,0 ; p = 0,0188]). Chez des enfants qui n'étaient pas initialement porteurs du virus, l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire a été réduite de 21% (15/70) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 4 % (2/47) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 80,1 % ; [IC 95 % : 22,0-94,9 ; p = 0,0206]). Le NPT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC 95 % : 7-24) pour la population totale (ITT) et de 8 (IC 95 % : 6, limite supérieure non estimable) pour la population pédiatrique en contact avec les cas index infectés (ITTII).


Prophylaxie en période épidémique : Dans une analyse regroupant les deux autres études réalisées en période épidémique chez des adultes sains non vaccinés, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines, a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 76 %, [IC 95 % : 1,6-5,7 ; p = 0,0006]). Le NPT dans cette étude était de 28 (IC 95 % : 24-50).


Dans une autre étude chez des personnes âgées en institution, où 80 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l'essai, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 1,5-6,6 ; p = 0,0015]). Le NPT dans cette étude était de 25 (IC 95 % : 23-62).


Prophylaxie de la grippe chez les patients immunodéprimés : une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle a été menée pour la prophylaxie saisonnière de la grippe chez 475 patients immunodéprimés (388 patients avec transplantation d'organe solide [195 sous placebo ; 193 sous oseltamivir], 87 patients avec transplantation de cellules souches hématopoïétiques [43 sous placebo ; 44 sous oseltamivir], aucun patient avec d'autres pathologies immunosuppressives), dont 18 enfants âgés de 1 à 12 ans. Le critère primaire dans cette étude était l'incidence de grippe confirmée par le laboratoire par culture virale et/ou augmentation du taux d'anticorps HAI d'un facteur 4. L'incidence de grippe confirmée par le laboratoire a été de 2,9 % (7/238) dans le groupe placebo et de 2,1 % (5/237) dans le groupe oseltamivir (IC à 95 % - 2,3 % - 4,1 % ; p = 0,772).


Des études spécifiques sur la réduction des risques de complications n'ont pas été conduites.


Résistance à l'oseltamivir


Etudes cliniques : Le risque d'émergence de virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance vraie à l'oseltamivir a fait l'objet d'une évaluation lors des études cliniques dont Roche a été promoteur. Tous les patients trouvés porteurs de virus résistants à l'oseltamivir l'ont été de manière transitoire et ont éliminé naturellement le virus et ce sans aggravation clinique.


Population de patient

Patients avec Mutations de Résistance (%)

Phénotypage

Géno- et Phénotypage

Adultes et adolescents

4/1 245 (0,32 %)

5/1 245 (0,4 %)

Enfants (1-12 ans)

19/464 (4,1 %)

25/464 (5,4 %)

Un génotypage complet n a pas été réalisé dans toutes les études.


L'émergence de résistance associée à l'utilisation de Tamiflu n'a pas été mise en évidence au cours des études cliniques conduites à ce jour en prophylaxie post-exposition (7 jours), en prophylaxie postexposition en milieu familial (10 jours) et en prophylaxie saisonnière de la grippe (42 jours) chez les sujets immunocompétents. Aucune résistance n'a été observée durant une étude en prophylaxie de 12 semaines chez des patients immunodéprimés.


Données cliniques et de surveillance : Des mutations naturelles associées à une sensibilité réduite à l'oseltamivir in vitro ont été détectées dans des virus grippaux A et B isolés chez des patients non exposés à l'oseltamivir. La sélection de souches résistantes durant le traitement par l'oseltamivir a été observée chez des patients immunodéprimés ainsi que chez des patients immunocompétents. Les patients immunodéprimés et les jeunes enfants présentent un risque plus élevé de développer un virus résistant à l'oseltamivir durant le traitement.


Les virus résistants à l'oseltamivir isolés chez les patients traités par l'oseltamivir et les souches de virus grippaux de laboratoire résistantes à l'oseltamivir, ont montré des mutations au niveau des neuraminidases N1 et N2. Ces mutations tendent à être spécifiques d'un sous type viral. Depuis 2007, la résistance associée à la mutation H275Y des souches H1N1 saisonnières s'est largement répandue. La sensibilité à l'oseltamivir et la prévalence de ces virus semblent varier de manière saisonnière et géographique. En 2008, la mutation H275Y a été trouvée chez > 99 % des virus grippaux H1N1 en circulation isolés en Europe. La grippe H1N1 de 2009 (“grippe porcine”) était dans la majorité des cas uniformément sensible à l'oseltamivir, avec seulement des cas isolés de résistance dans le cadre à la fois du traitement et de la prophylaxie de la grippe.

Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules

Tamiflu n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

TAMIFLU : ses contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listé à la rubrique Composition.

TAMIFLU : ses précautions d'emploi

L'oseltamivir n'est efficace que dans les infections dues aux virus de la grippe. Il n'existe pas de preuve de l'efficacité d'oseltamivir dans d'autres maladies que celles provoquées par les virus grippaux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tamiflu n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L'utilisation de Tamiflu ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dure que pendant la période de traitement par Tamiflu. Tamiflu doit être utilisé en traitement et prophylaxie de la grippe seulement si des données épidémiologiques fiables confirment la circulation du virus.

Il a été montré que la sensibilité à l'oseltamivir des souches virales grippales en circulation était très variable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, les prescripteurs doivent prendre en compte l'information la plus récente disponible sur le profil de sensibilité à l'oseltamivir des virus en circulation avant de décider de l'utilisation de Tamiflu.

Affection sévère concomitante

Aucune information n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacité d'oseltamivir chez les patients présentant un état clinique suffisamment sévère ou instable pour nécessiter une hospitalisation.

Patients immunodéprimés

L'efficacité d'oseltamivir pour le traitement ou pour la prophylaxie de la grippe n'a pas été clairement établie chez les patients immunodéprimés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pathologie cardiaque et/ou respiratoire

L'efficacité d'oseltamivir chez les patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, n'a pas été établie. Dans ce type de population, l'incidence des complications observées dans les groupes sous traitement et sous placebo n'est pas différente (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

Aucune donnée permettant de recommander une posologie chez des nourrissons nés prématurés (âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines) n'est disponible.

Insuffisance rénale sévère

Une adaptation de la posologie est recommandée en cas de traitement et de prophylaxie chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultes atteints d'une insuffisance rénale sévère. Les données cliniques disponibles chez les nourrissons et les enfants (âgés d'un an ou plus) atteints d'une insuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations de posologie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Evénements neuropsychiatriques

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés durant l'administration de Tamiflu chez des patients atteints de grippe, notamment chez des enfants et des adolescents. Ces événements ont également été observés chez des patients atteints de grippe n'ayant pas reçu d'oseltamivir. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des changements de comportement, et les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement doivent être évalués attentivement pour chaque patient (voir rubrique Effets indésirables).

TAMIFLU : Ses interactions

Les propriétés pharmacocinétiques d'oseltamivir, telle que la faible liaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et du système des glucuronidases (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) suggèrent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sont improbables.

Probénécide

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénale est normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire anionique entraîne une exposition au métabolite actif d'oseltamivir environ deux fois plus élevée.

Amoxicilline

Il n'y a pas d'interaction cinétique entre l'oseltamivir et l'amoxicilline, qui a la même voie d'élimination, suggérant que le risque d'interaction par ce mécanisme est faible.

Elimination rénale

Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, du fait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, des caractéristiques d'élimination du métabolite actif d'oseltamivir (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d'excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière est nécessaire quand l'oseltamivir est prescrit simultanément avec des produits ayant la même voie d'élimination mais ayant une faible marge thérapeutique (par ex. chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone).

Informations supplémentaires

Aucune interaction pharmacocinétique entre l'oseltamivir ou son métabolite principal n'ont été observées lorsque l'oseltamivir est administré avec du paracétamol, de l'acide acétylsalicylique, de la cimétidine, des antiacides (magnésium, hydroxydes d'aluminium et carbonates de calcium), de la rimantadine ou de la warfarine (chez les sujets stables sous warfarine et non grippés).

TAMIFLU : Ses incompatibilités

Sans objet

En cas de surdosage

Des cas de surdosage avec Tamiflu ont été rapportés au cours d'essais cliniques et lors de son utilisation après commercialisation. Dans la majorité des cas de surdosage rapportés, aucun effet indésirable n'a été signalé.

Les événements indésirables liés à un surdosage rapportés étaient de nature et de répartition semblables à ceux observés aux doses thérapeutiques de Tamiflu, décrits dans la rubrique Effets indésirables Effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu.

Population pédiatrique

Les cas de surdosage ont été plus fréquemment rapportés chez les enfants que chez les adultes et les adolescents. Des précautions doivent être prises lors de la préparation de la suspension buvable Tamiflu et lors de l'administration de Tamiflu à des enfants.

Grossesse - Allaitement

Grossesse

Bien qu'aucune étude clinique contrôlée n'ait été conduite sur l'utilisation de l'oseltamivir chez la femme enceinte, des données limitées issues des cas rapportés depuis la commercialisation et de la surveillance observationnelle rétrospective sont disponibles. Ces données conjointement avec les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation et/ou le développement embryonnaire ou foetal et/ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les femmes enceintes peuvent recevoir Tamiflu après prise en considération des informations disponibles sur la sécurité d'emploi, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente.

Allaitement

L'oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant les enfants allaités par des mères recevant de l'oseltamivir et concernant l'excrétion de l'oseltamivir dans le lait humain. Des données limitées ont montré que l'oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dans le lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considération cette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l'existence d'une affection sous-jacente, l'administration d'oseltamivir peut être envisagée s'il en résulte des bénéfices potentiels évidents pour les mères allaitantes.

Fécondité

Les études précliniques n'ont pas permis de mettre en évidence de toxicité de Tamiflu sur la fécondité de l'homme ou de la femme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

TAMIFLU : ses effets indésirables

Résumé du profil de sécurité


Le profil de sécurité d'emploi de Tamiflu est basé sur des données rapportées lors des études cliniques chez 6 049 patients adultes/adolescents et 1 473 enfants traités pour la grippe par Tamiflu ou un placebo, et 3 990 patients adultes/adolescents et 253 enfants traités par Tamiflu ou un placebo/sans traitement pour la prophylaxie de la grippe. De plus, 475 patients immunodéprimés (dont 18 enfants, 10 ayant reçu Tamiflu et 8 le placebo) ont reçu Tamiflu ou un placebo pour la prophylaxie de la grippe.


Chez les adultes/adolescents, les effets indésirables (EIs) les plus fréquemment rapportés étaient les nausées et les vomissements dans les études de traitement, et les nausées dans les études de prophylaxie. La majorité de ces effets n'a été rapportée qu'à une seule occasion, le premier ou le deuxième jour de traitement, et a spontanément régressé en un ou deux jours. Chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les vomissements. Chez la majorité des patients, ces EIs n'ont pas conduit à l'arrêt de Tamiflu.


Les effets indésirables graves suivants ont été rarement rapportés depuis la commercialisation de l'oseltamivir : réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, troubles hépatiques (hépatite fulminante, trouble de la fonction hépatique et ictère), oedème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, saignements gastro-intestinaux et troubles neuropsychiatriques (concernant les troubles neuropsychiatriques, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Tableaux des effets indésirables


Les EIs listés dans les tableaux ci-dessous sont regroupés dans les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), et très rare (< 1/10 000). Dans ces tableaux, les EIs sont classés dans la catégorie de fréquence appropriée, conformément à l'analyse poolée provenant des études cliniques.


Traitement et prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents :


Dans les études de traitement et de prophylaxie chez les adultes/adolescents, les EIs les plus fréquemment rapportés à la dose recommandée (75 mg deux fois par jour pendant 5 jours en traitement et 75 mg une fois par jour jusqu'à 6 semaines, en prophylaxie) sont présentés dans le Tableau 1.


Le profil de sécurité de Tamiflu rapporté chez les sujets ayant reçu Tamiflu en prophylaxie à la dose recommandée (75 mg une fois par jour jusqu'à 6 semaines) était qualitativement semblable à celui observé dans les études de traitement malgré une durée d'administration plus longue dans les études de prophylaxie.


Tableau 1 Effets indésirables survenus lors des études évaluant Tamiflu dans le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les adultes et les adolescents ou rapportés depuis la commercialisation.


Système Organe Classe (SOC)

Evénements indésirables selon leur fréquence

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations

Bronchite, Herpes


simplex,


Nasopharyngite,


Infection des


voies respiratoires


supérieures,


Sinusite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Affections du


système


immunitaire

Réaction


d'hypersensibilité

Réactions


anaphylactiques,


Réactions


anaphylactoïdes

Affections


psychiatriques

Agitation, Comportement anormal, Anxiété, Confusion, Visions, Délire, Hallucination, Cauchemars, Auto-


agressivité

Affections du système nerveux

Céphalées

Insomnie

Niveau de conscience altéré, Convulsion

Affections


oculaires

Trouble visuel

Affections


cardiaques

Arythmie


cardiaque

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux, Mal de


gorge, Rhinorrhée

Affections


gastro


intestinales

Nausées

Vomissements,


Douleurs


abdominales


(dont douleurs


abdominales


supérieures),


Dyspepsie

Saignements gastro-


intestinaux, Colite hémorragique

Affections


hépatobiliaires

Augmentation de l'activité des enzymes hépatiques

Hépatite fulminante, Insuffisance hépatique, Hépatites

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eczéma,


Dermatites, Rash, Urticaire

Oedème


angioneurotique,


Erythème


polymorphe,


Syndrome de


Stevens-Johnson,


Nécrolyse


épidermique toxique

Troubles


généraux et anomalies au


site


d'administration

Douleur,


Sensation vertigineuse (dont vertige), Fatigue, Fièvre, Douleur


des membres

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les enfants :


Un total de 1 473 enfants (dont des enfants, sans facteur de risque âgés de 1 à 12 ans et des enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans) ont participé à des études cliniques avec Tamiflu en traitement de la grippe. Parmi eux, 851 enfants ont reçu le traitement avec la suspension d'oseltamivir. Un total de 158 enfants ont reçu la dose recommandée de Tamiflu une fois par jour dans une étude clinique de prophylaxie post-exposition en milieu familial (n = 99), une étude clinique pédiatrique de prophylaxie saisonnière de 6 semaines (n = 49) et une étude clinique pédiatrique de prophylaxie saisonnière de 12 semaines chez des sujets immunodéprimés (n = 10).


Le tableau 2 présente les EIs les plus fréquemment rapportés lors des études cliniques pédiatriques.


Tableau 2 Effets indésirables survenus lors des études évaluant Tamiflu dans le traitement et la prophylaxie de la grippe chez les enfants (la posologie ayant été déterminée par l'âge et le poids [de 30 mg à 75 mg une fois par jour])


Système Organe Classe (SOC)

Evénements indésirables selon leur fréquence

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et


infestations

Otite moyenne

Affections du


système nerveux

Céphalées

Affections oculaires

Conjonctivite (dont rougeur oculaire, larmoiement et douleur oculaire)

Affections de


l'oreille et du labyrinthe

Otalgie

Affection de la membrane du tympan

Affections


respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux, Congestion nasale

Rhinorrhée

Affections gastro-


intestinales

Vomissements

Douleurs


abdominales (dont douleur abdominale supérieure), dyspepsie, nausées

Affections de la


peau et du tissu sous-cutané

Dermatite (dont dermatite allergique et atopique)


Description d'effets indésirables spécifiques


Affections psychiatriques et affections du système nerveux


La grippe peut être associée à une variété de symptômes neurologiques et comportementaux qui peuvent inclure des événements tels que des hallucinations, un délire, un comportement anormal, conduisant dans certains cas au décès. Ces événements peuvent survenir dans un contexte d'encéphalite ou d'encéphalopathie mais également en dehors de toute pathologie sévère.


Chez les patients atteints de grippe et traités par Tamiflu, des cas de convulsions et de délire ont été rapportés depuis la commercialisation (incluant des symptômes tels qu'une altération de la conscience, une confusion, un comportement anormal, des visions, des hallucinations, une agitation, une anxiété, des cauchemars), conduisant dans de très rares cas à une blessure volontaire ou au décès. Ces événements ont été principalement rapportés chez les enfants et les adolescents et sont souvent de survenue brutale et de résolution rapide. La contribution de Tamiflu à ces événements est inconnue. Ces événements neuropsychiatriques ont également été rapportés chez des patients grippés mais qui n'avaient pas été traités par Tamiflu.


Affections hépato-biliaires


Des troubles hépato-biliaires, dont des hépatites et une élévation de l'activité des enzymes hépatiques chez des patients ayant un syndrome grippal. Ces cas comprennent des hépatites fulminantes fatales/ des insuffisances hépatiques.


Autres populations particulières


Population pédiatrique (nourrissons âgés de moins d'un an)


Dans deux études cliniques visant à déterminer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et le profil de sécurité d'emploi d'un traitement par oseltamivir chez 135 nourissons de moins d'un an infectés par le virus de la grippe, le profil de sécurité d'emploi était similaire entre les différentes tranches d'âge. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient vomissements, diarrhées et érythème fessier (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données disponibles sont insuffisantes chez les nourissons ayant un âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines.


Les informations disponibles sur la sécurité d'emploi de l'oseltamivir administré dans le traitement de la grippe chez les nourrissons âgés de moins d'un an proviennent d'études observationnelles prospectives et rétrospectives (comprenant dans leur ensemble plus de 2 400 nourrissons de cette classe d'âge), de données épidémiologiques, ainsi que des cas rapportés depuis la commercialisation. Ces informations suggèrent que le profil de sécurité d'emploi chez les nourrissons de moins d'un an est similaire au profil de sécurité d'emploi établi chez les enfants âgés d'un an et plus.


Sujets âgés et patients présentant une affection chronique cardiaque et/ou respiratoire


La population incluse dans les études cliniques de traitement de la grippe est composée d'adultes/adolescents sans facteur de risque et de patients « à risque » (patients avec un risque plus élevé de développer des complications associées à la grippe, comme des sujets âgés et des patients avec une maladie cardiaque ou respiratoire chronique). D'une manière générale, le profil de sécurité chez les patients « à risque » était qualitativement similaire à celui observé chez les adultes/adolescents sans facteur de risque.


Patients immunodéprimés


Dans une étude de prophylaxie de 12 semaines chez 475 patients immunodéprimés, comprenant 18 enfants âgés de 1 à 12 ans, le profil de sécurité chez 238 patients ayant reçu de l'oseltamivir était similaire à celui observé précédemment dans les études cliniques de prophylaxie avec Tamiflu.


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TAMIFLU 30 mg Gélule Boîte de 10

TAMIFLU 30 mg Gélule Boîte de 10

TAMIFLU 45 mg Gélule Boîte de 10

TAMIFLU 45 mg Gélule Boîte de 10

TAMIFLU 6 mg/mL Poudre pour suspension buvable Boîte de 1 Flacon (+ seringue pour administration orale) de 13 g

TAMIFLU 75 mg Gélule Boîte de 10

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Source RESIP-BCB 2010

Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard. Elle a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisée isolèment pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives, et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en oeuvre un traitement adapté à votre cas personnel.

Les données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.


Source: http://www.doctissimo.fr/medicament-TAMIFLU.htm


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